Dans ce nouvel opus, le Docteur Neo Cortex s'est de nouveau allié avec son ancien bras-droit qu'il avait renvoyé auparavant, Docteur Nitrus Brio.
Les deux antagonistes ont trouvé une nouvelle idée. Cette fois-ci, ils vont envoyer des textes sous forme de messages dans les cerveaux de chaque Bandicoots et Mutants de l'île Wumpa, afin de contrôler leur esprit et de pouvoir diriger le monde par la suite. Ces messages sont automatiquement transférés dans le cerveau de quiconque achetant et utilisant un appareil de technologie moderne conçu par ces derniers, le N-V. Le contenu de ces messages vicieux qui est diffusé dans les esprits est en fait le Mauvais Mojo, qui permet de contrôler et piéger leurs proies. Les victimes sont métamorphosée en espéce de zombie en trance qui ne sont pas conscients.
Ce nouveau plan proposé par le Docteur Neo Cortex doit être anéanti au plus vite par Crash Bandicoot, seul habitant de l'île Wumpa qui n'a pas été infecté par cette machine infernale. Il va avoir à contrôler des Mutants et sauver tous ses amis ayant été infectés par le nouveau plan diabolique de Cortex et Brio.