Basé dans un pur univers western, le jeu aborde les grands thèmes du genre à travers l’affrontement dans l’ouest américain entre deux personnages emblématiques. Duels d’anthologie, attaques de trains, chevauchées sur des cartes immenses, combat à cheval,… tous les ingrédients des meilleurs westerns sont réunis dans Call Of Juarez.

Les joueurs pourront alterner successivement 2 personnages : Billy, un jeune fugitif accusé à tort du meurtre de ses parents et le révérend Ray, un violent bandit repentit, persuadé que Dieu veut qu'il soit l'instrument de sa justice. Les joueurs bénéficient d'une grande variété de gameplay avec de nombreuses différences tandis qu'ils jouent l'un ou l'autre des 2 personnages. De véritables duels de revolvers, des combats à dos de cheval et une action incessante dans de superbes lieux inspirés par les grands films de western. Le jeu propose une gestion physique hors du commun tel que les liquides, le gaz, le feu et la fumée rendant le gameplay innovant et non linéaire.